Descubren cambios cerebrales en el trastorno de estrés postraumático y la depresión

Es necesario un enfoque integral que examine la intersección de múltiples procesos biológicos para dilucidar el desarrollo de los trastornos relacionados con el estrés. En un nuevo estudio, realizado por investigadores estadounidenses descubrieron cambios moleculares distintos y compartidos en regiones del cerebro y capas genómicas en personas con trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastorno depresivo mayor (TDM).

Estos resultados, publicados en ‘Science’, podrían proporcionar vías potenciales para nuevas terapias y biomarcadores, señalan los investigadores del Hospital McLean, miembro del sistema de atención médica Mass General Brigham (Estados Unidos), en colaboración con colegas de la Universidad de Texas en Austin y el Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro (ambas en Estados Unidos).“El trastorno de estrés postraumático es una condición patológica compleja. Tuvimos que extraer información a través de múltiples regiones del cerebro y procesos moleculares para capturar las redes biológicas en juego”, comenta el primer autor Nikolaos P. Daskalakis, director del Laboratorio de Neurogenómica y Bioinformática Traslacional del Hospital McLean, y profesor asociado de psiquiatría en la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos).

Los trastornos relacionados con el estrés se desarrollan con el tiempo y surgen de modificaciones epigenéticas causadas por la interacción entre la susceptibilidad genética y la exposición al estrés traumático. Estudios anteriores han descubierto factores hormonales, inmunológicos, metilómicos (epigenéticos) y transcriptómicos (ARN), principalmente en muestras periféricas que contribuyen a estas enfermedades, pero el acceso limitado a tejidos cerebrales postmortem de pacientes con PTSD ha restringido la caracterización de los cambios moleculares cerebrales en el momento adecuado.

“Nuestros objetivos principales para este estudio fueron interpretar e integrar la expresión diferencial de genes y proteínas, las alteraciones epigenéticas y la actividad de las vías en nuestras cohortes cerebrales postmortem en PTSD, depresión y controles neurotípicos”, apunta el autor principal Kerry Ressler, director científico. y director de la División de Trastornos de Depresión y Ansiedad y del Laboratorio de Neurobiología del Miedo del Hospital McLean, y profesor de psiquiatría en la Facultad de Medicina de Harvard.

“Básicamente, combinamos la biología de circuitos con poderosas herramientas multiómicas para profundizar en la patología molecular detrás de estos trastornos”, añade el investigador,

Para ello, el equipo analizó datos multiómicos de 231 sujetos de control con PTSD, MDD y neurotípicos, junto con 114 individuos de cohortes de replicación para detectar diferencias en tres regiones del cerebro: la corteza prefrontal medial (mPFC), el giro dentado del hipocampo (DG) y el centro. núcleo de la amígdala (CeA). También realizaron una secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq) de 118 muestras de PFC para estudiar patrones específicos de tipo celular y evaluaron proteínas sanguíneas en más de 50.000 participantes del Biobanco del Reino Unido para aislar biomarcadores clave asociados con trastornos relacionados con el estrés. Finalmente, la superposición de estos genes clave del proceso de enfermedades basadas en el cerebro se comparó con genes de riesgo basados ??en estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para identificar el riesgo de trastorno de estrés postraumático y trastorno depresivo mayor (TDM).

Los individuos con PTSD y MDD compartían expresión genética y exones alterados en el mPFC, pero diferían en la localización de los cambios epigenéticos. Un análisis más detallado reveló que los antecedentes de trauma infantil y suicidio eran fuertes impulsores de las variaciones moleculares en ambos trastornos. Los autores observaron que las señales del trastorno depresivo mayor estaban más fuertemente asociadas con resultados específicos de los hombres, lo que sugiere que las diferencias de sexo pueden ser la base del riesgo de enfermedad.

Los principales genes y vías asociados a enfermedades en regiones, ómicas y/o rasgos implicaban procesos biológicos en células neuronales y no neuronales. Estos incluían reguladores moleculares y factores de transcripción, y vías implicadas en la función inmune, el metabolismo, la función de las mitocondrias y la señalización de la hormona del estrés.

“Comprender por qué algunas personas desarrollan PTSD y depresión y otras no es un gran desafío”, señala el investigador Charles B. Nemeroff , presidente del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Facultad de Medicina Dell de UT Austin. “Descubrimos que los cerebros de las personas con estos trastornos tienen diferencias moleculares, especialmente en la corteza prefrontal. Estos cambios parecen afectar cosas como nuestro sistema inmunológico, cómo funcionan nuestros nervios e incluso cómo se comportan nuestras hormonas del estrés”.

Los componentes genéticos del trabajo se basaron en un estudio publicado el mes pasado por investigadores como Ressler y Daskalakis en ‘Nature Genetics’, en el que identificaron 95 ubicaciones o loci en el genoma (incluidos 80 nuevos) asociados con el trastorno de estrés postraumático. Sus análisis multiómicos encontraron 43 genes causales potenciales del trastorno.

Los investigadores ahora pudieron revelar solo una superposición limitada entre los genes principales y los implicados en los estudios GWAS, lo que subraya la brecha en la comprensión actual entre el riesgo de enfermedad y los procesos patológicos subyacentes. Por el contrario, descubrieron mayores correlaciones entre la multiómica cerebral y los marcadores sanguíneos.

Las limitaciones del estudio incluyen los sesgos inherentes a la investigación del cerebro post mortem, incluida la selección de la población, la evaluación clínica, las comorbilidades y el estado al final de la vida. Los autores también advierten que no caracterizaron completamente todos los subtipos y estados celulares, y que se requieren estudios futuros para comprender las señales moleculares contrastantes entre ómicas o regiones cerebrales. El equipo planea utilizar esta base de datos como base para futuros análisis de cómo los factores genéticos interactúan con las variables ambientales para crear efectos posteriores de las enfermedades.